ยาที่ใช้ในการรักษาโรคไตวาย (Drug Use in Renal Failure)

สัตว์ป่วยที่เป็นโรคไตเรื้อรัง (CKD) ต้องได้รับการรักษาเป็นระยะเวลานานในแต่ละวันซึ่งส่วนใหญ่จะให้ยาทางการกินเพื่อใช้ในการรักษาที่เฉพาะเจาะจงและรักษาตามอาการของโรค ซึ่งการรักษานี้อาจจะต้องรักษาโรคอื่นที่มีส่วนเกี่ยวข้องพร้อมกันด้วย (เช่น โรคหัวใจวาย heart failure, ความดันโลหิตสูงทั่วร่างกาย systemic hypertension, และโรคข้อและกระดูกอักเสบ osteoarthritis) ดังนั้น การจ่ายยาจึงจำเป็นต้องมีความรู้เฉพาะด้านเพื่อให้เกิดความเหมาะสมระหว่างประโยชน์ที่จะได้รับต่อความเสี่ยงที่จะเกิดขึ้น

1. การเปลี่ยนแปลงของเภสัชพลศาสตร์และเภสัชจลนศาสตร์ในโรคไตวาย (Pharmacokinetic and Pharmacodynamic alterations in Renal Failure)

การขับออกของยา (Drug Elimination)
โดยทั่วไปแล้วการส่งเสริมให้มีการขับออกของยาทางไตสูงขึ้นยิ่งมีผลในโรคไตวายต่อการขับออกของยาเพิ่มขึ้น การทำงานของไตที่ผิดปกติ (renal dysfunction) อาจจะเกิดผลตามมาสองประการคือ 1. ได้รับยามากเกินไปในครั้งเดียว (เช่น การเพิ่มสูงขึ้นจากค่า AUC ซึ่งทำให้เกิดผลข้างเคียงตั้งแต่ครั้งแรกที่ให้) และ 2. เกิดการสะสมของยาเมื่อมีการให้ยาซ้ำ (ผลข้างเคียงจะเกิดขึ้นหลายวันต่อมาหลังจากเริ่มให้การรักษา) ซึ่งควรระลึกไว้เสมอว่า ประการแรกข้อมูลที่ได้จากโรคไตเรื้อรังของมนุษย์ไม่สามารถนำมาใช้ได้กับสุนัข ประการที่สองการไม่มีการขับยาออกทางไตไม่ได้หมายความว่าเภสัชจลนศาสตร์ของยาจะไม่มีการเปลี่ยนแปลง ค่าความบริสุทธิ์ของพลาสมา (plasma clearance) ของยาที่ถูกกำจัดออกโดยตับอาจจะมีการเปลี่ยนแปลงด้วยจากโรคไตเรื้อรัง ในสุนัขที่เป็นโรคไตเรื้อรังแบบไม่แสดงอาการ (subclinical CKD) จะมีค่าความบริสุทธิ์ของพลาสมาของยา tolfenamic acid (ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตอรอยด์) เพิ่มสูงขึ้นถึง 62% สารเมตาบอไลท์ที่ถูกกำจัดออกอาจจะมีการเปลี่ยนแปลงโดยโรคไตเรื้อรังด้วย เช่น ตัวอย่างของสาร N-oxyde marbofloxacin ซึ่งเป็นเมตาบอไลท์ที่ไม่ออกฤทธิ์ของยา marbofloxacin หรือเมตาบอไลท์ที่ออกฤทธิ์ของยา enalapril คือ enalaprilat ซึ่งถูกกำจัดออกหมดทางไต ในทางตรงกันข้ามไม่พบการได้รับยามากเกินไปของยา ACE inhibitors ซึ่งถูกกำจัดออกทางตับและทางไต เช่น benazeprilat

โปรตีนตัวพาในพลาสมา (Plasma Protein Binding)
ภาวะแห้งน้ำ (dehydration) และการลดลงของโปรตีนตัวพาในพลาสมา (PPB) ซึ่งพบในโรคไตเรื้อรังอาจจะมีผลต่อปริมาณการกระจายตัวของยา การลดลงนี้เป็นผลมาจากภาวะอัลบูมินในกระแสเลือดต่ำ (hypoalbuminemia) (ตัวอย่างเช่นการสูญเสียไปกับปัสสาวะ) และ/หรือการถูกแทนที่ของยาด้วยสารที่ไม่มีประโยชน์ในร่างกาย (endogenous waste products) อย่างไรก็ตามความสัมพันธ์กันทางคลินิกของค่า PPB ที่ลดลงในโรคไตเรื้อรังในยาเกือบทุกชนิดมักไม่สัมพันธ์กันทางคลินิก การเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นอิสระจะเป็นบัฟเฟอร์โดยทำให้เกิดการกระจายตัวอีกครั้งและเพิ่มการกำจัดตัวยาอิสระ (อนุมานว่ายามีสัดส่วนการสกัดที่ต่ำ) ผลที่ตามมาคือการตอบสนองต่อยาที่ไม่เปลี่ยนแปลง

ชีวประสิทธิผล (Bioavailability)
ชีวประสิทธิผลของการกินอาจจะมีการเปลี่ยนแปลงในสัตว์ป่วยโรคไตที่มีปัญหาระบบทางเดินอาหารถูกรบกวน (gastrointestinal disturbances) ผลของการชดเชยโรคไตเรื้อรังต่อชีวประสิทธิผลของการกินพบว่ามีจำกัดในสุนัข สุนัขที่มีการลดลงของ GFR 65-70% แต่ไม่มีปัญหาระบบทางเดินอาหารถูกรบกวนพร้อมกัน อัตราการว่างของกระเพาะอาหาร (gastric emptying rate) และเวลาที่อาหารเคลื่อนผ่านลำไส้เล็ก (small bowel transit time) ซึ่งน้อยที่สุดคือของเหลวจะไม่มีการเปลี่ยนแปลง ชีวประสิทธิผลของสารทดลองที่แตกต่างกัน (acetaminophen, sulfapyridine และ xylose) ยิ่งไม่มีผลกระทบมากกว่า ในรายที่เป็นโรคไตเรื้อรังขั้นรุนแรงชีวประสิทธิผลของการกินอาจจะลดลง (เช่น รายที่มีอาการอาเจียนร่วมด้วย) หรือเพิ่มขึ้น (จากการเพิ่มความสามารถในการซึมผ่านของผนังลำไส้) ก็ได้

เภสัชจลนศาสตร์ของยา (Drug Pharmacodynamics)
มีการศึกษาจำนวนน้อยที่กล่าวถึงผลกระทบต่อโรคไตวายจากเภสัชจลนศาสตร์ของยา ซึ่งโดยทั่วไปแล้วมักสันนิฐานว่าจะเกิดผลกระทบเมื่อมีการสะสมของยา เภสัชจลนศาสตร์ของยาอาจจะเปลี่ยนแปลงจากโรคไตวายและเป็นอิสระต่อกันกับเภสัชพลศาสตร์ของยาซึ่งพบในมนุษย์และในหนูทดลอง ในสุนัขที่เป็นโรคไตวายแบบไม่แสดงอาการพบว่าความเข้มข้นของ enalaprilat อิสระในกระแสเลือดที่ทำให้เกิด 50% ของการยับยั้งทั้งหมดของเอนไซม์ที่ใช้ในการเปลี่ยนรูปของยามีค่าเพิ่มขึ้น 2.5 เท่า

2. บทบาทของการปรับปริมาณของยาสำหรับยาที่มีการขับออกทางหลักโดยไต (Rules for Adjustment of the Dosage Regimen for Drugs Mainly Cleared by the Kidney)

การปรับปริมาณของยาเป็นเรื่องที่ยากต้องอาศัยการประเมินหน้าที่ของไตอย่างถูกต้องแม่นยำและต้องการความรู้ที่ดีในเรื่องเภสัชพลศาสตร์ของยา

การปรับขนาดของยาเมื่อจำเป็นเท่านั้น (Adjust Only When Required)
การปรับขนาดของยาควรพิจารณาเมื่อ : 1) ยา (หรือสารเมทาโบไลท์ที่ออกฤทธิ์ของยา) มีการขับออกทางหลัก (อย่างน้อยที่สุด 70% ของปริมาณที่ให้) โดยไต และ 2) ช่องทางในการรักษาของยาหรือเมทาโบไลท์อยู่ในวงแคบ การปรับขนาดของยาที่ไม่มีเหตุผลอันควรอาจจะทำให้การรักษาล้มเหลวได้ ถ้าเป็นไปได้ควรจะเลือกตัวยาอื่น ตัวอย่างเช่นยาที่มีการขับออกนอกเหนือจากทางไตแทนดีกว่าการพยายามใช้การสังเกตจากประสบการณ์ในการปรับขนาดของยา

การประมาณการทำงานของไต (Estimate Renal Function)
การปรับขนาดของยาอาศัยพื้นฐานของการสมมุติฐานว่ามีเพียงการขับออกของยาทางไตเท่านั้นที่มีการเปลี่ยนแปลง ค่าที่สำคัญสำหรับการปรับขนาดของยาคือค่าเศษส่วนขนาดของยา (dose fraction; Kf) ตามสมการ Kf=GFRr/GFRn ซึ่ง GFRr และ GFRn คือค่าอัตราการกรองผ่านโกลเมอรูล่า (Glomerular Filtration Rate) ของไตที่ผิดปกติและไตที่สุขภาพดีตามลำดับ

การเปลี่ยนแปลงของ GFR ถือว่าเป็นค่าดัชนีรวมที่ดีที่สุดที่บ่งถึงการทำงานที่ผิดปกติของไตและยังบ่งถึงการเปลี่ยนแปลงของการขับยาออกทางไตด้วย ค่า GFR ที่ปกติในสุนัขมีค่าประมาณ 3.0-3.5 mL/kg/min การประเมินค่า GFR ยังอาจจะเป็นข้อจำกัดหลักสำหรับการปรับขนาดของยาในโรคไตวายด้วยเนื่องจากเกือบทั้งหมดของวิธีการที่ใช้กันอยู่ในปัจจุบันไม่สามารถปฏิบัติได้ การประมาณค่า Kf จากการสังเกตค่าความเข้มข้นของครีเอตินีนในกระแสเลือด (plasma creatinine concentration) ถือเป็นข้อห้ามที่ชัดเจนเนื่องจากมันไม่มีความสัมพันธ์กันเชิงเส้นตรงระหว่างความเข้มข้นของครีเอตินีนในกระแสเลือดและ GFR ซึ่งอย่างน้อยที่สุดก็ไม่พบในโรคไตวายเรื้อรังขั้นรุนแรง

การเลือกใช้กลยุทธ์ที่เพียงพอ (Choose an Adequate Strategy)
หลักการปรับขนาดของยาประกอบด้วย 1) การลดลงของระดับขนาดยา และ 2) การขยายช่วงเวลาการให้ยา การลดลงของระดับขนาดยา -- ช่วงเวลาการให้ยาไม่มีการเปลี่ยนแปลงและขนาดของยาถูกแบ่งออกโดย Kf วิธีการนี้ควรจะใช้เมื่อช่วงเวลาการให้ยามีค่าต่ำกว่าค่าครึ่งชีวิตในการกำจัดยาออกและใช้กับยาที่มีค่าดัชนีการรักษาที่ต่ำ

การเพิ่มช่วงเวลาการให้ยา -- ขนาดของยาไม่มีการเปลี่ยนแปลงและช่วงเวลาการให้ยาจะเพิ่มขึ้นโดยถูกแบ่งตาม Kf กลยุทธ์นี้เหมาะสมสำหรับรูปแบบการให้ยาที่มีขนาดยาแน่นอนแต่ช่วงเวลาการให้ยาอาจจะนานเกินไปและทำให้เจ้าของให้ความร่วมมือน้อยลง การตัดสินใจว่าจะใช้การลดขนาดของยาหรือการเพิ่มช่วงเวลาการให้ยายังขึ้นอยู่กับกลไกการออกฤทธิ์ของยาด้วย (เช่น ยาปฏิชีวนะที่มีการออกฤทธิ์ขึ้นกับความเข้มข้นที่ให้)

เนื่องจากระยะเวลาที่ใช้ในการทำให้ยาอยู่ในสถานะคงประสิทธิภาพการรักษา (ประมาณ 5 เท่าของค่าครึ่งชีวิต) ถูกทำให้เพิ่มสูงขึ้น (เนื่องจากการเพิ่มของครึ่งชีวิต) ดังนั้นขนาดของยาที่ให้ (คล้ายกับที่ใช้ในสัตว์สุขภาพดี) โดยทั่วไปแล้วจึงต้องการได้รับในความเข้มข้นที่ใช้ในการรักษาอย่างรวดเร็วเมื่อมีการให้ยาซ้ำ

3. ข้อควรพิจารณาของการรักษาที่เฉพาะเจาะจงอื่นๆ (Other Specific Therapeutic Considerations)

การเฝ้าระวังสัตว์ป่วยตามปกติ (Monitor the patient regularly)
โรคไตเรื้อรังเป็นโรคที่ดำเนินต่อไปและอัตราการดำเนินไปของโรคไม่สามารถทำนายได้ ดังนั้นควรมีการตรวจประเมินทางคลินิกเป็นระยะและการตรวจทางห้องปฏิบัติการเป็นประจำ (ค่าครีเอตินีนในกระแสเลือด basal plasma creatinine, USG และค่าโปรตีนในปัสสาวะ proteinuria) เพื่อที่การรักษาอาจจะปรับเปลี่ยนตามได้

การรับทราบถึงความเสี่ยงที่รุนแรงของปฏิกิริยาระหว่างกันของยา (Be aware of potential risk of drug interactions)
ชนิดของยาที่สามารถใช้ได้ในการจัดการรักษาโรคไตเรื้อมีจำนวนมากโดยเฉพาะอย่างยิ่งในสัตว์ป่วยระยะสุดท้าย : angiotensin converting enzyme inhibitors, สารต้านความดันโลหิตสูงอื่นๆ anti-hypertension agents (เช่น amlodipine), phosphate binder, calcitriol, สารเพิ่มความเป็นด่าง alkalizing agents (เช่น โซเดียมไบคาร์บอเนต sodium bicarbonate), erythropoietin, ยาต้านการอาเจียน antiemetics (เช่น metoclopramide), histamine receptor blocking drugs (เช่น cimetidine) ฯลฯ ความเสี่ยงของปฏิกิริยาระหว่างกันของยาจะเพิ่มขึ้นตามจำนวนของยาที่จ่ายให้

ยาอาจจะมีผลต่อเครื่องหมายที่ใช้วัดหน้าที่การทำงานของไต (Drugs may affect routine markers of renal function)
ACE inhibitors ซึ่งเป็นยาที่มีประโยชน์ในการจัดการการรักษาโรคไตเรื้อรังอาจจะเพิ่มค่าของครีเอตินีนใน กระแสเลือดได้ตั้งแต่เริ่มให้ยาเนื่องจากยานี้ทำให้เกิดการกรองผ่านโกลเมอรูล่าต่ำลงซึ่งไม่ควรพิจารณาว่าเป็นผลข้างเคียงที่รุนแรงของการรักษาและไม่ควรหยุดการรักษา

การเลือกวิธีการที่เหมาะสม (Select appropriate formulation)
การให้ยาทางการกินอาจจะยากในการให้สัตว์ป่วยที่เป็นโรคไตเรื้อรังขั้นรุนแรงที่มีอาการเบื่ออาหารเล็กน้อยหรือไม่กินอาหารเลย อาหารที่มีความน่ากินจึงอาจจะเป็นทางเลือกที่น่าสนใจในทางคลินิกในการเพิ่มความร่วมมือของเจ้าของ ในระยะสุดท้ายของโรคไตเรื้อรังควรให้อาหารทางการฉีดเข้ากระแสเลือดแทน

การหลีกเลี่ยงสารที่เป็นพิษต่อไต (Avoid nephrotoxic agents)
ความไวรับของไตต่อสารที่เป็นพิษต่อไตมีสูงมากกว่าในสุนัขป่วยด้วยโรคไตเรื้อรัง ดังนั้นยาที่เป็นพิษต่อไต (เช่น aminoglycosides, ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช้สเตอรอยด์ non-steroidal anti-inflammatory drugs, cispatin) จึงห้ามใช้ในสัตว์ป่วยเหล่านั้น

สรุป (Conclusions)
การจ่ายยาที่ถูกต้องตามหลักเกณฑ์ในสัตว์ป่วยโรคไตเรื้อรังเป็นความท้าทายที่ยากสำหรับสัตวแพทย์ กฎพื้นฐานและกฎที่จำเป็นอาจจะต้องนำมาใช้เพื่อการเฝ้าระวังการตอบสนองต่อการรักษาเป็นประจำ การเปลี่ยนแปลงในหน้าที่การทำงานของไตและความร่วมมือของเจ้าของ การปรับขนาดการให้ยาควรจะใช้ในกรณีที่เฉพาะเจาะจงเท่านั้นและไม่ควรใช้การสังเกตจากประสบการณ์